충남대학교 생명정보융합학과 김승균 교수 연구팀이 유전자 내부(Intragenic)에 위치한 인핸서(Enhancer)로부터 발현되는 enhancer RNA(eRNA)가 NSUN2 단백질의 발현을 조절하고, 이를 통해 배아줄기세포(Embryonic Stem Cells; ESCs)의 운명 결정에 기여하는 분자 기작을 최초로 규명했다.
이번 연구 성과는 생물 고분자(핵산, 단백질 등) 분야의 국제 학술지 ‘Int J Biol Macromol [BIOMAC]’(IF: 8.50, 상위 5.90%) 6월호 온라인판에 선게재 됐으며, 향후 8월 오프라인으로 게재될 계획이다. 이번 연구에는 김승균 교수가 단독 교신저자로, 문지인, 이효희, 오명근 대학원생이 제1저자로 참여했다.
NSUN2는 다양한 RNA에 5-methylcytosine(m5C) 수식을 생성하는 RNA 메틸트랜스퍼레이스(RNA m5C methyltransferase)로써 해당 유전자에 이상이나 돌연변이가 발생할 경우 소두증 등 희귀질환의 원인이 될 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 지금까지 NSUN2의 전사 조절 기작에 대한 연구는 매우 부족했으며, 특히 배아줄기세포 단계에서의 NSUN2 조절 기작과 기능에 대한 이해는 미비한 상황이다.
진핵세포는 외부 자극이나 세포 내 환경 변화에 반응하는데 유전자 발현을 정교하게 조절하는 eRNA를 활용한다. 이에 연구팀은 이러한 eRNA의 시간적·환경적 특이 기능에 주목해, 배아줄기세포에서 NSUN2의 발현이 유전자 내부(Gene body)에 위치한 ESCs-특이적 인핸서로부터 발현되는 eRNA에 의해 조절됨을 확인했다.
이 eRNA의 발현 조절이 NSUN2 단백질을 통해 pluripotency(전분화능) 관련 mRNA에 m5C를 생성과 직접적으로 연관되고, 해당 mRNA의 안정성을 조절함으로써 줄기세포의 운명을 조절할 수 있음을 입증했다.
특히 Nsun2 유전자 내의 인핸서는 ESC 단계에서만 활성화되고, ESC로부터 신경세포 연속적 분화과정 동안 배아체 및 신경전구세포에서는 활성화되지 않는 ESC-특이적 인핸서로써 이를 통해 NSUN2의 전사 수준뿐 아니라 세포 내 기능성까지 조절할 수 있음을 처음으로 밝혀냈다.
김승균 교수는 “이번 연구를 통해 NSUN2를 조절하는 배아줄기세포-특이적 유전자 내 인핸서를 최초로 규명했으며, 이 인핸서에서 생성된 eRNA가 NSUN2의 발현과 기능을 조절함으로써 줄기세포의 운명 결정에 관여한다는 사실을 확인했다”며, “이 기작은 향후 NSUN2-매개 희귀질환 발병 기전 연구 및 줄기세포 유전자 치료제 개발에 중요한 기반이 될 것으로 기대한다”고 전했다.
한편, 이번 연구는 충남대의 자체연구(신임교원 정착연구) 및 과기정통부/한국연구재단의 개인기초 우수연구-신진연구, 개인기초 우수연구-최초혁신실험실, 바이오·의료기술개발사업-차세대바이오 과제의 지원을 받아 진행됐다.
